Diagnosi di Infertilità

«Infertility is a desease, which generates disability as an impairment of function»: questa è la definizione estratta dal nuovo Glossario Internazionale redatto nel 2017 da tutte le comunità scientifiche mondiali, secondo cui l’infertilità è una malattia che, traducendo la frase direttamente dall’originale, genera disabilità come il danneggiamento della funzionalità degli organi riproduttivi.

Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), una coppia è infertile se incapace di procreare dopo 12 mesi di rapporti sessuali non protetti, segnalando inoltre che le indagini per la ricerca della causa di infertilità devono iniziare prima di questo tempo a seconda dell’età femminile e della storia medica e riproduttiva dei partners.
Attualmente il 15-20% delle coppie ha problemi di infertilità, percentuale raddoppiata negli ultimi 50 anni, ed un numero sempre più crescente di queste coppie richiede trattamenti di fecondazione assistita.
Le ragioni alla base dell’infertilità, sia maschile che femminile, possono essere molteplici e non sempre sono riconducibili a un’apparente causa, come accade ad esempio nel 10-15% dei casi, in cui per l’appunto si parla di infertilità “idiopatica” o da causa sconosciuta.

Per ottenere una diagnosi corretta della causa di infertilità e non perdere tempo con indagini obsolete o trattamenti inadeguati è opportuno contattare il prima possibile un Centro specializzato in Medicina della Riproduzione Umana. La perdita di tempo rappresenta infatti un considerevole problema nella gestione della coppia infertile ed incide in maniera significativa sulla probabilità di avere un figlio.

Il momento più importante per la presa in carico di una coppia infertile è rappresentato dal primo incontro definito presso il nostro Centro Colloquio di I livello.
Si tratta di un colloquio molto dettagliato, durante il quale il medico esegue un’accurata anamnesi dello stato di salute dei partners. È consigliabile che la coppia giunga al Colloquio di I livello coi referti di alcune indagini al fine di ottimizzare i tempi per la diagnosi della causa di infertilità e ridurre la lista di attesa per eventuali trattamenti PMA.

Diagnosi per Lei

Le ragioni dell’infertilità femminile sono particolarmente eterogenee e possono coinvolgere molti organi del complesso apparato riproduttivo della donna; per indagarne adeguatamente le cause, i medici del Centro ARTeBIOS potranno richiedere ulteriori indagini basandosi sulla storia anamnestica della signora e della coppia. Alcune delle indagini più richieste sono:

Valutazione della Riserva Ovarica

La valutazione della riserva ovarica è un’indagine fondamentale per la diagnosi e la terapia dell’infertilità femminile.

Ad oggi, escludendo le condizioni di sterilità assoluta, non esistono indici universalmente riconosciuti che valutano il grado di fertilità ovulatoria; è invece possibile, grazie ad alcune indagini ecografiche e di laboratorio, ottenere informazioni, con buona approssimazione, sulla riserva ovarica cioè il probabile stato di fertilità e sulla previsione di risposta ai trattamenti farmacologici di stimolazione dell’ovulazione.

Per riserva ovarica si intende il patrimonio follicolare, e quindi ovocitario, presente in un determinato momento della vita di una donna.

Il follicolo è la struttura ovarica che contiene l’ovocita e nelle ovaia di una donna ve ne sono contenuti in numero diverso in diversi stadi di maturazione a seconda delle fasi della sua vita. In genere, ogni mese, nel periodo fertile femminile, solo un follicolo porterà a termine il suo sviluppo e la sua maturazione formando, al suo interno, il piccolo uovo che verrà liberato durante il processo di ovulazione, cioè di rottura del follicolo stesso. L’uovo liberato, entrerà all’interno della tuba dove potrà essere fecondato dallo spermatozoo.

Ogni donna possiede nelle ovaia un proprio patrimonio follicolare: alla nascita, in genere, contiene intorno a 1-2 milioni di follicoli, al momento della pubertà questo numero si è ridotto a circa 300-500 mila follicoli, all’età di 37 anni il numero è sceso a circa 25 mila mentre a 51 anni, cioè al momento in cui mediamente insorge la menopausa, il numero residuo è di circa 1000 follicoli. In ogni caso, in condizioni di normalità ovulatoria, nella vita di una donna ovuleranno circa 500 follicoli.

La perdita progressiva del potenziale di fertilità nelle donne con il passare degli anni è essenzialmente dovuto al declino quantitativo, oltre che qualitativo, dei follicoli ovarici; un processo che diventa più rapido durante la quarta decade di vita quando, oltre alla riduzione del numero totale di follicoli aumentano anche, in maniera considerevole, le alterazioni della struttura degli ovociti.

In determinate condizioni il patrimonio follicolare potrebbe essere notevolmente ridotto anche in donne più giovani. Per esempio, potrebbero essere esposte ad un rischio precoce di riduzione della capacità ovulatoria le donne sottoposte in passato a chirurgia pelvica con asportazione di tessuto ovarico (asportazione di cisti ovariche, endometriomi, neoplasie borderline, cisti dermoidi) come anche le donne che appartengono a famiglie con positività per menopausa precoce od ancora le donne che hanno vissuto l’esperienza di un tumore maligno e che sono state sottoposte in passato a chemioterapia e/o radioterapia .

In queste ed altre condizioni, che possono essere responsabili di una ridotta fertilità ovarica, è opportuno valutare tempestivamente la riserva ovarica di una donna, al fine di offrire risposte diagnostiche adeguate ed altrettanto adeguati trattamenti terapeutici.

Attualmente sono diversi i settori dell’ostetricia e della ginecologia che possono beneficiare della valutazione della riserva ovarica.

Di particolare interesse è il suo impiego in campo chirurgico ed oncologico. Nello specifico, è buona norma indagare la riserva ovarica di una donna in cerca di prole prima di sottoporla a chirurgia ovarica, con lo scopo di valutare il suo stato di fertilità e per non incorrere nel rischio di ridurre drasticamente la sua capacità riproduttiva. Anche in campo oncologico è opportuno considerare questi aspetti poiché, se i tempi lo permettono, potrebbe essere presa in considerazione l’opportunità di preservare la fertilità di quella donna, tramite il congelamento di ovociti da eseguirsi unicamente prima di chemio e/o radioterapia.

Nelle coppie infertili, invece, la sua valutazione dovrebbe essere sempre eseguita quando la donna ha più di 38 anni di età, indipendentemente dalla qualità dei suoi cicli mestruali poiché i tempi di intervento, la scelta delle tecniche di fecondazione assistita e dei trattamenti farmacologici potrebbero essere diversi a seconda del tipo di risposta ottenuta, permettendo così di privilegiare la personalizzazione dei trattamenti stessi.

Attualmente la riserva ovarica viene valutata tramite:

  • Dosaggio dei livelli basali di FSH (da eseguire tra 2°-5° giornata del ciclo mestruale)
  • Dosaggio dei livelli di ormone anti-mülleriano (AMH)
  • Conta dei follicoli antrali e calcolo del volume delle ovaia nei primi giorni del ciclo mestruale

Dosaggio dei livelli basali di FSH (da eseguire tra 2°-5° giornata del ciclo mestruale)

L’FSH e l’LH (ormone luteinizzante) sono prodotti dalla ghiandola ipofisi che si trova alla base del cranio, dietro la radice del naso. La loro funzione è quella di indurre lo sviluppo e la maturazione dei follicoli ovarici (fig. a sinistra), cioè le strutture che contengono gli ovociti e ciò avviene anche grazie ad un meccanismo di risposta da parte dell’ovaio a questi ormoni.
E’ la quantità di FSH circolante che, nei primi giorni di un ciclo mestruale, induce la crescita del follicolo ovulatorio. La sua concentrazione ematica, in questo periodo, sarà nella norma se l’ovaio risponde allo stimolo con lo sviluppo di un follicolo; sarà invece superiore alla norma se l’ovaio non produce follicoli a causa, ad esempio, di una riduzione della sua riserva ovarica. Poiché la produzione di questo ormone varia nelle perse diverse del ciclo ovarico, l’unico momento utile per valutarne i suoi livelli basali è tra il 2° ed il 5° giorno del ciclo mestruale.

Oltre che variare nelle diverse fasi del ciclo ovarico, le concentrazioni nel sangue di questo ormone variano anche fra un ciclo mestruale e l’altro; il suo andamento “ballerino”, pertanto, ne limita notevolmente l’utilizzo.
Quindi, seppur con i limiti legati alle sue variazioni mensili, un valore aumentato di FSH nel sangue di una donna, potrebbe far nascere il sospetto di una ridotta riserva ovarica e quindi la necessità di ulteriori approfondimenti.
Il dosaggio dei livelli basali di FSH non deve essere eseguito durante l’assunzione di contraccettivi ormonali, poiché la sua secrezione è inibita da tali farmaci.

Dosaggio dell’ormone ormone anti-Mülleriano (AMH)

L’AMH è un ormone prodotto dai piccoli follicoli che si trovano nell’ovaio ed è certamente il test diagnostico più innovativo per valutare la riserva ovarica.
I suoi livelli ematici sono indosabili alla nascita, crescono dopo la pubertà, quindi si stabilizzano intorno ai 18/20 anni per poi iniziare a decrescere dopo i 32 anni in funzione della riduzione della riserva ovarica (fig. a sinistra).
Mentre l’FSH deve essere dosato nei primi giorni del ciclo mestruale, l’AMH può essere dosato in un qualsiasi momento del ciclo ovarico ed anche in donne che utilizzano contraccettivi ormonali.
Il limite maggiore di questo indice è rappresentato dalla non univocità nella sua modalità di lettura nei vari laboratori, per cui è di fondamentale importanza che il risultato sia interpretato e discusso con il medico, anche sulla base delle indicazioni per le quali tale dosaggio è stato richiesto.

Nel 2010 una ricercatrice iraniana, Fahimeh Ramezani Tehrani, ha pubblicato dati interessanti sull’AMH in occasione del congresso ESHRE di Roma. Dopo aver studiato dal 1998 un gruppo di 266 donne fra i 20 ed i 49 anni, la ricercatrice ha segnalato la possibilità di poter prevedere, con una variabilità da pochi mesi a 3-4 anni, il periodo della menopausa in ogni donna tramite la misurazione dell’AMH in un momento qualsiasi della sua vita. Sono attualmente in corso altri studi che dovranno validare questa teoria ma, se così fosse, si aprirebbero nuove strade per una corretta prevenzione e gestione del patrimonio fertile di ogni donna.

Conta dei follicoli antrali e calcolo del volume ovarico

E’ un’indagine ecografica transvaginale, molto semplice da eseguire, poco costosa e ripetibile, che rappresenta comunque un ottimo indice per la valutazione della riserva ovarica.
L’indagine deve essere eseguita nei primi giorni del ciclo mestruale (dal 3° al 5° giorno) quando è possibile osservare i piccoli follicoli denominati antrali, in ogni ovaio. Sono follicoli aventi un diametro di circa 2-6 mm (fig. a sinistra).

In condizioni di buona fertilità si osservano in genere almeno 5 follicoli antrali in ogni ovaio e ciascun ovaio ha un volume superiore ai 7 cm3; la presenza di un numero di follicoli inferiore a 5 e di un volume inferiore ai 7 cm3 potrebbe far sospettare una riduzione della riserva ovarica.
Anche questa indagine, comunque, deve essere interpretata dal medico nel contesto della storia familiare, personale e medica della signora.

In conclusione:

– il dosaggio dei livelli di FSH tra il 2° ed il 5° giorno del ciclo mestruale rappresenta ad oggi un test obsoleto ma che può ancora rappresentare una spia per ulteriori approfondimenti;
– il dosaggio dell’AMH è senza dubbio un ottimo indice della riserva ovarica di una donna, tuttavia non essendoci univocità di lettura nei vari laboratori, richiede un’attenta valutazione da parte del medico che lo prescrive;
– la conta dei follicoli antrali ed il calcolo del volume ovarico nei primi giorni del ciclo mestruale è anch’esso di ottimo ausilio per la valutazione della riserva ovarica, è facile da eseguire, poco costoso e ripetibile.
Nessuno dei tre test da solo è in grado di definire in modo univoco la fertilità di una donna; ognuno di essi va ragionato ed interpretato sulla base della storia clinica della donna che li ha eseguiti.

Valutazione della funzionalità utero-tubarica

Queste indagini sono necessarie per valutare la morfologia e la corretta funzionalità dell’utero e delle tube.

Ecografia pelvica transvaginale

E’ un’indagine semplice che valuta le dimensioni e la forma dell’utero e delle ovaie, permettendo anche di diagnosticare la presenza di eventuali patologie a carico dell’utero (polipi, fibromi) o degli annessi (endometriosi, cisti ovariche, anomalie di struttura delle tube).

Isteroscopia Diagnostica / Operativa Office

L’Isteroscopia Diagnostica, della durata di pochi minuti, viene eseguita ambulatorialmente e nella maggior parte dei casi non richiede alcun tipo di anestesia. Permette di visualizzare internamente la cavità uterina, sede dell’impianto dell’embrione, tramite un’ottica del diametro di pochi millimetri che viene introdotta per via vaginale.
Può evidenziare malformazioni, polipi, fibromi, aderenze anche non visibili durante l’esame ecografico.

L’Isteroscopia Operativa Office può essere eseguita contemporaneamente all’indagine diagnostica, per trattare o asportare piccole patologie endocavitarie, come ad esempio utero arquato, aderenze, piccoli polipi, oppure eseguire biopsie endometriali mirate in aree sospette per infezioni (endometriti) o neoplasie endometriali.

(Linee Guida per l’isteroscopia ambulatoriale – SEGi)

Isterosonosalpingografia

L’indagine d’elezione per lo studio della pervietà tubarica, che rappresenta il 30-40% dei casi di sterilità. Presso il nostro Centro l’indagine viene eseguita ambulatorialmente, dura pochi minuti e comporta l’iniezione di schiuma nell’utero e nelle tube. Il passaggio della schiuma viene valutato con esame ecografico transvaginale. Il 99% delle nostre pazienti non ha avvertito alcun dolore durante l’esecuzione dell’indagine.

Indagini genetiche e cromosomiche

Il medico che effettua la valutazione della coppia infertile, può richiedere indagini per individuare infertilità causata da alterazioni cromosomiche o a difetti dei singoli geni.
Tali indagini si effettuano tramite prelievo sanguigno.

Esami necessari per trattamenti PMA e utili al Colloquio di I livello

In caso di trattamento PMA, tali indagini devono essere eseguite, se non esiste immunità, ogni 3-6 mesi poiché richieste dalle Linee Guida della Legge 40/2004 sulle “Norme in materia di procreazione medicalmente assistita“.

  • HBsAg e HBcAb
  • HCV
  •  HIV
  • Anticorpi anti Rosolia
  • Anticorpi anti Toxoplasmosi
  •  TPHA e VDRL
  • Anticorpi anti West Nile Virus e Zika Virus (per persone residenti o che hanno recentemente soggiornato nelle zone endemiche per questi tipi di infezione)

 

Esami obbligatori e validi sempre
  • Gruppo sanguigno
  • Studio Emoglobine Patologiche

Diagnosi per Lui

Le cause dell’infertilità maschile sono da ricercarsi sia nelle malattie dei genitali che in quelle sistemiche, spesso non diagnosticate in tempo a causa di una mancata prevenzione andrologica. Lo stile di vita e i fattori ambientali ai quali si è esposti possono influenzare la capacità riproduttiva maschile.
Fumo, alcool, sostanze stupefacenti (cocaina, ecstasy, LSD, ecc.), obesità e sedentarietà, inquinamento ambientale e inquinamento in ambito lavorativo (pesticidi, solventi, radiazioni ionizzanti) sono in grado di influire sulla corretta maturazione degli spermatozoi e sulla loro capacità di fecondare l’ovulo femminile.

Il punto di partenza per la valutazione della salute riproduttiva maschile è costituito senza dubbio dalla visita andrologica, durante la quale lo specialista raccoglie quante più informazioni possibili sulla storia clinica e le abitudini di vita dell’individuo. È opportuno giungere alla visita con le seguenti indagini:

Spermiogramma WHO 2021

È l’analisi di base per lo studio della capacità fecondante dell’uomo; lo spermiogramma analizza il liquido seminale valutandone tre importanti caratteristiche: la concentrazione, la motilità e la morfologia degli spermatozoi.

Esami ormonali

È importante valutare l’assetto ormonale maschile con lo studio della concentrazione ematica dell’FSH, LH, Testosterone, Prolattina TSH e FT4.

L’andrologo, durante la visita, potrebbe richiedere altre indagini quali:

Ecografia ed ecocolor-doppler testicolare
Sono semplici indagini ecografiche che valutano l’anatomia e la vascolarizzazione testicolare, permettendo di diagnosticare anche il varicocele testicolare, una delle maggiori cause di infertilità maschile.

Test di selezione nemaspermica (altrimenti detto test di capacitazione)
È un test che valuta sia lo spermiogramma di base che la risposta degli spermatozoi ad un trattamento particolare che permette di selezionare gli spermatozoi migliori per morfologia e motilità. È un test utile per scegliere il trattamento ideale di PMA.

Test di frammentazione del DNA spermatico (altrimenti detto TUNEL Test)

Il test indica la presenza di “tagli” o rotture nel DNA degli spermatozoi, fornendo maggiori informazioni sullo stato di fertilità maschile rispetto a quelle ottenute con lo spermiogramma convenzionale.
Molti studi riportano una maggiore percentuale di spermatozoi con DNA frammentato in uomini infertili se confrontati con gli uomini fertili.

Le cause che provocano il danneggiamento del DNA degli spermatozoi sono varie e possono essere di tipo intrinseco o indotte da fattori esterni.

Fattori intriseci, possono essere dovuti a:

–  errori nella maturazione degli spermatozoi (a livello dell’epididimo);

–  inefficacia nella selezione ed eliminazione degli spermatozoi danneggiati (nel processo di
produzione a livello testicolare, nei tubuli seminiferi).

Fattori esterni, invece, possono essere determinati da:

–   esposizione a chemio- o radioterapia;

–  episodi di febbre alta;

– esposizione ad alte temperature;

–  presenza di varicocele;

–  esposizione
degli spermatozoi a radicali liberi sia a livello testicolare (ad es. in caso di infiammazione acuta o cronica causata da infezioni) che a livello post-testicolare.

Attualmente il test viene eseguito in laboratorio specializzati e sono disponibili più metodiche di laboratorio per effettuare il test. La metodica TUNEL, utilizzata nel nostro laboratorio di riferimento,
permette di individuare in modo diretto le rotture a carico della doppia elica del DNA degli spermatozoi e rappresenta in questo momento la tecnica più affidabile in termini di standardizzazione e sicurezza dei risultati.

Scoprire elevati livelli di frammentazione del DNA spermatico può risultare utile nell’inquadramento della condizione di infertilità della coppia ed eventualmente nel suggerire percorsi terapeutici personalizzati ed efficaci.

Il test di frammentazione del DNA spermatico viene, quindi, raccomandato a:

  coppie con una storia di precedenti cicli falliti di riproduzione assistita;

 coppie con infertilità idiopatica (senza apparente causa);

–  coppie con una storia di incapacità a supportare un corretto sviluppo embrionale;

–  coppie che presentano un aumentato tasso di aborti;

– coppie in cui il partner maschile presenta fattori di rischio es. stili di vita non corretti (fumo, obesità), età avanzata, varicocele, etc;

 coppie in cui il partner maschile si sia sottoposto a congelamento del liquido seminale.

Alcuni studi pubblicati hanno riscontrato un effetto positivo delle sostanze antiossidanti rispetto alla
frammentazione del DNA spermatico, tale per cui la somministrazione di
antiossidanti per via orale (vitamina
C ed E) possa ridurre, in alcuni casi, la frammentazione del DNA degli spermatozoi. 

Ricerca di aneuploidie nel liquido seminale (altrimenti detto F.I.S.H. Test)

L’acronimo F.I.S.H. (Fluorescence In Situ Hybridization) indica un’analisi su liquido seminale con una tecnica citogenetica utile per studiare l’assetto cromosomico degli spermatozoi. Attraverso delle sonde fluorescenti che si uniscono ad uno specifico cromosoma, possiamo conoscere il numero di cromosomi di ogni spermatozoo dell’eiaculato e l’eventuale presenza di aneuploidia, ovvero di una condizione in cui la cellula spermatica non presenta il corretto numero di 23 cromosomi.

Attualmente, il test viene eseguito presso un laboratorio specializzato e consente di analizzare un totale di 8 cromosomi (X, Y, 13, 15, 16, 18, 21, 22), implicati principalmente in mancanti impianti embrionali o aborti ripetuti.

Una percentuale elevata di spermatozoi recanti anomalie nel numero di cromosomi può causare infertilità nella coppia ed influenzare negativamente il tasso di gravidanza, di impianto
embrionale e di sopravvivenza fetale e può influire sul tasso di successo, qualora si decida di intraprendere un percorso di fecondazione assistita.

Vari studi hanno scoperto che la bassa qualità del liquido seminale è in relazione con una
percentuale elevata di anomalie cromosomiche negli spermatozoi. Per questo motivo è raccomandato eseguire lo studio delle aneuploidie in pazienti con gravi alterazioni nel numero di spermatozoi o nella morfologia e/o con cariotipo alterato.

Inoltre, la ricerca delle aneuploidie spermatiche viene raccomandata a:

– coppie con infertilità idiopatica (senza apparente causa);

– coppie che presentano un aumentato tasso di aborti spontanei;

– coppie che hanno riscontrato fallimenti di impianto degli embrioni;

– coppie che hanno riscontrato un’alterazione cromosomica nelle gravidanze precedenti;

– coppie in cui il partner maschile sia stato sottoposto a chemio- o radioterapia.

Scoprire elevati livelli di anomalie cromosomiche negli spermatozoi può risultare utile nell’inquadramento della condizione di infertilità della coppia ed eventualmente nel suggerire percorsi terapeutici personalizzati ed efficaci.


Esami necessari per trattamenti PMA e utili al Colloquio di I livello

In caso di trattamento PMA, tali indagini devono essere eseguite, se non esiste immunità, ogni 3-6 mesi poiché richieste dalle Linee Guida della Legge 40/2004 sulle “Norme in materia di procreazione medicalmente assistita“.

  • HBsAg e HBcAb
  • HCV
  • HIV
  • TPHA e VDRL
  • Anticorpi anti West Nile Virus e Zika Virus (per persone residenti o che hanno recentemente soggiornato nelle zone endemiche per questi tipi di infezione)
Esami necessari e validi sempre
  • Gruppo sanguigno
  • Studio Emoglobine Patologiche
Esame utile al Colloquio di I livello
  • Spermiogramma WHO 2021

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